OBAT KETOCONAZOLE bagian 2
PERHATIAN
KONTRAINDIKASI
Hipersensitif terhadap ketoconazole.
Penggunaan bersamaan dengan obat-obatan tertentu yang dimetabolisme oleh isoenzim CYP3A4 (misalnya, astemizol, cisapride, midazolam, terfenadine, triazolam)
(Lihat Interaksi Obat di bawah Interaksi. )
PERINGATAN / KEWASPADAAN
Peringatan
Efek pada Hati
Hepatotoksisitas (biasanya tipe hepatoseluler) telah dilaporkan.
Monitoring fungsi hati secara klinik dan biokimiawi untuk pengobatan yang berlangsung lebih dari 14 hari dengan melakukan tes fungsi hati sebelum memulai pengobatan, setelah 14 hari pengobatan kemudian selang sebulan sekali. Hindari pada pasien porfiria.
REAKSI SENSITIVITAS
Reaksi hipersensitivitas
Anafilaksis dan urtikaria jarang dilaporkan
KEWASPADAAN UMUM
Efek Endokrin dan Metabolik
Ketoconazole dapat menghambat sintesis testosteron dan penurunan sementara serum testosteron dapat terjadi, konsentrasi biasanya kembali ke nilai normal setelah obat ini (ketoconazole) dihentikan. Konsentrasi testosteron lemah dengan penggunaan dosis ketokonazol 800 mg per hari dan konsenterasi ketoconazole hilang pada penggunaan ketoconazole dosis 1,6 g sehari.
Ketoconazole dapat menghambat sintesis kortisol, terutama pada pasien yang menerima dosis harian atau dosis terbagi relatif tinggi. Adrenocortical menanggapi kortikotropin (ACTH) mungkin setidaknya sementara berkurang dan penurunan urin dan konsentrasi kortisol serum. insufisiensi adrenocortical telah dilaporkan hanya jarang terjadi. Hipofungsi adrenokortikal umumnya reversibel (kembali) setelah penghentian obat, tetapi jarang mungkin terjadi persistent.
Untuk meminimalkan risiko kemungkinan endokrin dan efek metabolik, tidak menggunakan dosis melebihi rekomendasi.
Meningitis dan Infeksi SSP lain
Karena konsentrasi ketoconazole di CSF (Cerebro Spinal Fluid) tidak bisa ditebak setelah pemberian oral, obat tidak boleh digunakan sendiri untuk mengobati infeksi jamur CNS (SSP: Sistem saraf pusat), termasuk candida, coccidioidal, atau meningitis kriptokokus, harus dengan kombinasi.
PENGGUNAAN KETOCONAZOLE PADA POPULASI TERTENTU
Kehamilan
Kategori C.
(Kategori C adalah: studi pada binatang percobaan memperlihatkan adanya efek samping pada janin (teratogenik atau embriosidal atau efek samping lainnya) dan belum ada studi terkontrol pada wanita atau studi terhadap wanita dan binatang percobaan tidak dapat dilakukan. Obat hanya dapat diberikan jika manfaat yang diperoleh lebih besar dari risiko yang mungkin ditimbulkan pada janin.)
Penggunaan obat harus dihindari pada wanita hamil.
Laktasi
Mungkin didistribusikan ke susu manusia (ASI). Hentikan menyusui atau hentikan pengobatan.
Pediatrik
Gunakan pada pasien anak hanya ketika manfaat potensial membenarkan kemungkinan risiko. Belum dipelajari secara sistematis pada anak-anak dari segala usia, tetapi telah digunakan dalam sejumlah anak berumur > 2 tahun. Dasarnya tidak ada informasi yang tersedia sampai saat ini penggunaan pada anak-anak <2 tahun.
EFEK SAMPING KETOCONAZOLE YANG UMUM
Efek GI (mual, muntah), efek hati, pruritus.
INTERAKSI KETOCONAZOLE
menghambat CYP3A4.
Obat Dimetabolisme oleh Enzim mikrosomal hepatik
Interaksi farmakokinetik mungkin dengan obat substrat dari CYP3A4.
Obat hepatotoksik
Memantau secara ketat jika digunakan bersamaan dengan obat yang berpotensi hepatotoksik lainnya, terutama pada pasien yang membutuhkan terapi jangka panjang atau dengan riwayat penyakit hati.
INTERAKSI OBAT KETOCONAZOLE
| OBAT | INTERAKSI | SARAN |
| Antasida | Karena keasaman lambung diperlukan untuk pelarutan dan penyerapan ketokonazol, Penggunaan bersamaan dengan antasida dapat menurunkan penyerapan antifungal (Antijamur). | Gunakan antasida setidaknya 2 jam setelah ketoconazole. |
| Antikoagulan oral (warfarin) | Kemungkinan peningkatan efek antikoagulan. | Memantau secara ketat PT (Protrombin Time) atau tes lainnya yang sesuai; menyesuaikan dosis antikoagulan jika dibutuhkan. |
| Antikonvulsan (fenitoin) | Kemungkinan interaksi farmakokinetik dengan perubahan metabolisme satu atau kedua obat. | Memantau konsentrasi serum jika digunakan bersamaan. |
| antidiabetes, sulfonilurea | Peningkatan konsentrasi plasma dari antidiabetes dan gejala hipoglikemia dilaporkan dengan azoles lain (misalnya, itrakonazol) | Pertimbangkan kemungkinan bahwa hipoglikemia dapat terjadi ketika ketoconazole digunakan bersamaan dengan antidiabetes |
| Antihistamin (astemizol, loratadin, terfenadin) | Aztemizole dan terfenadin : interaksi farmakokinetik dan potensi reaksi serius atau mengancam jiwa (misalnya, aritmia jantung, perpanjangan interval QT) . Loratadin: Peningkatan konsentrasi plasma dan AUCs loratadin dan metabolit aktif, tetapi tidak ada bukti perubahan interval QT atau kejadian efek yang merugikan. | Aztemizole dan terfenadin: penggunaan bersamaan di kontraindikasikan |
| Antimycobacterials (rifampisin, isoniazid) | Rifampisin: Penurunan konsentrasi serum ketoconazole. Isoniazid: Dapat mempengaruhi konsentrasi serum ketokonazol. | Jangan gunakan ketoconazole bersamaan dengan rifampisin atau isoniazid |
| Benzodiazepin (midazolam, triazolam) | Peningkatan konsentrasi plasma midazolam atau triazolam; mungkin memperpanjang efek sedative dan hipnotik | Ketoconazole tidak boleh digunakan bersamaan dengan midazolam atau triazolam. Tindakan pencegahan khusus diperlukan jika midazolam parenteral digunakan pada pasien yang menerima ketokonazol karena efek obat penenang midazolam dapat diperpanjang. |
| Cisapride | Peningkatan konsentrasi plasma cisapride dan peningkatan risiko efek samping (misalnya, efek kardiovaskular) | penggunaan bersamaan dikontraindikasikan. |
| Digoxin | Peningkatan konsentrasi plasma dari digoxin dilaporkan; hubungan kausatif jelas | Memonitor ketat konsentrasi digoxin pada pasien yang menerima ketoconazole |
| Antagonis H2-reseptor histamin (misalnya, cimetidine, ranitidine) | Karena keasaman lambung diperlukan untuk kelarutan dan penyerapan ketokonazol, penggunaan bersamaan histamin antagonis reseptor H2 dapat menurunkan penyerapan (absorpsi) antijamur. | Penggunaan antagonis reseptor H2 setidaknya 2 jam setelah ketoconazole |
| Agen imunosupresif (cyclosporine, methylprednisolone, prednisone, tacrolimus) | Siklosporin atau tacrolimus: Peningkatan konsentrasi agent imunosupresif, Methylprednisolone atau prednison: Peningkatan konsentrasi kortikosteroid dan mungkin meningkatkan tekanan adrenal. | Siklosporin atau tacrolimus: Gunakan dengan hati-hati dan memantau konsentrasi agen imunosupresif jika memungkinkan; menyesuaikan dosis cyclosporine atau tacrolimus jika diperlukan ketika ketoconazole dimulai atau dihentikan. Methylprednisolone atau prednisolon: Sesuaikan dosis kortikosteroid sesuai kebutuhan. |
| Paclitaxel | bukti in vitro bahwa ketoconazole dapat menghambat metabolisme paclitaxel | Pentingnya secara klinis belum jelas; gunakan bersamaan dengan Hati-hati. |
| Sukralfat | Kemungkinan penurunan penyerapan ketoconazole. | Penggunaan sukralfat setidaknya 2 jam setelah ketoconazole |
| Theophylline [Teofilin] | Data berlawanan, mungkin menurun konsentrasi teofilin | Pending akumulasi data lebih lanjut, memantau konsentrasi teofilin serum dan menyesuaikan dosis teofilin jika diperlukan ketika ketoconazole dimulai atau dihentikan pada pasien yang menerima theophylline. |
FARMAKOKINETIK
ABSORPSI KETOCONAZOLE
Bioavailabilitas
Cepat diserap dari saluran pencernaan. konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1-2 jam.
Ketokonazol harus dilarutkan dalam sekresi lambung dan diubah menjadi dalam bentuk garam hidroklorida untuk penyerapan (absorpsi) pada lambung. Bioavailabilitas tergantung pada pH lambung di perut; peningkatan pH menghasilkan absorpsi obat.
Makanan
Pengaruh makanan terhadap kecepatan dan tingkat penyerapan (absorpsi) GI dari ketoconazole belum jelas ditetapkan.
Konsentrasi Plasma
Variasi konsentrasi plasma puncak dan AUCs antar individu yang cukup besar telah dilaporkan.
Populasi Khusus
Bioavailabilitas oral dapat menurun pada pasien dengan achlorhydria, yang termasuk orang-orang dengan HIV-terkait lambung hypochlorhydria.198, 200 administrasi secara serentak larutan asam klorida encer biasanya menormalkan penyerapan obat dalam ini patients.198 administrasi secara serentak dari minuman asam dapat meningkatkan bioavailabilitas dalam beberapa individuals.273 (Lihat Administrasi Oral bawah Dosis dan Administrasi.)
DISTRIBUSI
Didistribusikan ke dalam urin, empedu, air liur, sebum, cerumen, dan cairan synovial.
Dapat didistribusikan ke CSF setelah pemberian oral, tetapi kemampuan menembus SSP tidak dapat diprediksi dan secara umum dianggap minimal.
Tidak diketahui apakah melintasi plasenta pada manusia; melintasi plasenta di tikus. Didistribusikan ke dalam susu anjing; mungkin didistribusikan ke susu manusia.
Protein Plasma Binding
84-99% terikat pada protein plasma, terutama albumin.
METABOLISME
Sebagian dimetabolisme di hati menjadi beberapa metabolit tidak aktif dengan oksidasi dan degradasi dari imidazol dan cincin piperazine, oleh oksidatif O-dealkylation, dan oleh hydroxylation aromatik.
ELIMINASI
Rute eliminasi
Eliminasi utama dari ketokonazol dan metabolitnya tampaknya ekskresi ke dalam kotoran melalui empedu.
Pada orang dewasa puasa dengan fungsi ginjal normal, sekitar 57% dari dosis oral 200 mg tunggal diekskresikan dalam feses dalam waktu 4 hari (20-65% dari obat ini tidak berubah); sekitar 13% dari dosis diekskresikan dalam urin dalam waktu 4 hari (2-4% dari ini adalah obat tidak berubah).
Half-life / Waktu paruh
Konsentrasi plasma tampak menurun secara biphasic dengan waktu paruh sekitar 2 jam di tahap awal dan 8 jam pada fase terminal.
Pengaruh Ketoconazole Pada Populasi Khusus
Konsentrasi plasma dan waktu paruh tidak substansial dipengaruhi oleh gangguan ginjal atau hati.
STABILITAS
Penyimpanan Ketoconazole
Oral
tablet
Wadah tertutup baik. Simpan pada suhu 15-25 ° C; terlindungi dari kelembapan.