CLOPIDOGREL (Obat Klopidogrel)
Inhibitor Platelet-agregasi; derivative thienopyridine.
KELAS TERAPI CLOPIDOGREL :
Inhibitor Platelet-Agregasi
NAMA KIMIA / IUPAC CLOPIDOGREL :
methyl (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-{4H,5H,6H,7H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl}asetat
FORMULA MOLEKUL CLOPIDOGREL ;
C16H16ClNO2S
FARMAKOLOGI / MEKANISME AKSI CLOPIDOGREL :
Metabolit aktif clopidogrel mencegah pengikatan adenosin difosfat (ADP) ke reseptor platelet nya, merusak aktivasi ADP-dimediasi dari glikoprotein cacat dalam mobilisasi dari situs penyimpanan butiran platelet pada membran luar. dia obat khusus dan ireversibel menghambat P2Y12 subtipe cross-linking oleh fibrin protein. Tidak ada campur tangan langsung terjadi dengan reseptor GPIIb / IIIa. Sebagai glikoprotein GPIIb / IIIa kompleks reseptor utama untuk fibrinogen, dan menghambat agregasi platelet. Dengan menghalangi amplifikasi aktivasi platelet oleh dirilis ADP, agregasi platelet yang diinduksi oleh agonis lain.
Prodrug; platelet-agregasi aktivitas penghambatan tergantung pada transformasi hati ke metabolit aktif, Metabolisme dipengaruhi oleh CYP2C19 polymorphism. Pasien dengan satu atau lebih varian alel CYP2C19 (misalnya, CYP2C19 * 2, CYP2C19 * 3) dijelaskan metabolisme miskin atau menengah; konsentrasi yang lebih rendah dari metabolit aktif, efek antiplatelet berkurang, dan insiden yang lebih tinggi kejadian kardiovaskular utama yang merugikan diamati pada pasien tersebut menerima clopidogrel. Sekitar 2-14% dari penduduk diperkirakan metabolisme miskin CYP2C19; Namun, ada banyak variasi di antara populations ras yang berbeda / etnis (Lihat Reduced Khasiat Terkait dengan Gangguan Fungsi CYP2C19 bawah Perhatian.)
Metabolit aktif mengikat secara selektif dan secara nonkompetitif ke permukaan trombosit rendah afinitas platelet P2Y12 ADP-reseptor mengikat site. Menghambat ADP mengikat reseptor dan aktivasi reseptor berikutnya dari glikoprotein trombosit (GP IIb / IIIa) kompleks yang diperlukan untuk mengikat fibrinogen-platelet,
Reseptor ADP ireversibel diubah, sehingga trombosit terkena clopidogrel tetap terpengaruh untuk sisa jangka hidup mereka (sekitar 7-10 hari) .
Juga menghambat pelepasan ADP-dimediasi platelet granul padat (misalnya, ADP, kalsium, serotonin) dan alpha granul (misalnya, fibrinogen, thrombospondin) isi yang meningkatkan aggregatsi platelet,
BM (BOBOT MOLEKUL) CLOPIDOGREL :
Rata rata : 321.822
Monoisotopik: 321.059027158
SMILES CLOPIDOGREL :
[H][C@@](N1CCC2=C(C1)C=CS2)(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl
SIFAT FISIKA KIMIA CLOPIDOGREL :
Pemerian :
Serbuk putih. Mudah larut dalam air dan dalam metil alkohol; praktis tidak larut
dalam eter.
MEREK / NAMA DAGANG CLOPIDOGREL :
Plavix®
NAMA GENERIK:
Clopidogrel bisulfat
Peringatan pada Kemasan
Clopidogrel adalah prodrug ; membutuhkan aktivasi oleh sistem enzim CYP (terutama oleh CYP2C19) untuk menghasilkan metabolit yang aktif secara farmakologi,
Variasi genetik dari CYP2C19 dapat menyebabkan gangguan metabolisme dan mengurangi efektivitas clopidogrel. Tingginya tingkat kejadian kardiovaskular yang merugikan besar (misalnya, kematian, MI, stroke) telah dilaporkan dalam metabolisme miskin CYP2C19 menerima clopidogrel pada dosis yang dianjurkan berikut sindrom koroner akut atau PCI dibandingkan dengan mereka yang memiliki function CYP2C19 normal,
Tes genetik tersedia untuk menentukan genotipe CYP2C19 pasien; hasil tes tersebut dapat digunakan untuk memandu pemilihan pengobatan,
Pertimbangkan penggunaan agen antiplatelet lainnya atau strategi dosis alternatif untuk clopidogrel pada pasien dengan varian CYP2C19 genotip.
PENGGUNAAN / INDIKASI CLOPIDOGREL :
Pengurangan Risiko Kardiovaskular Yang Mengikuti Infark Miokard Baru Atau Stroke Atau Penyakit Arterial Perifer
Pengurangan risiko kardiovaskular atau serebrovaskular peristiwa (baru MI, stroke iskemik baru, dan kematian vaskular) pada pasien dengan riwayat MI baru-baru ini, stroke iskemik baru-baru ini, atau penyakit arteri perifer, Direkomendasikan sebagai alternatif aspirin pada pasien dengan alergi aspirin.
Clopidogrel monoterapi atau aspirin dalam kombinasi dengan dipyridamole mungkin lebih baik dari aspirin monoterapi untuk pencegahan sekunder stroke berdasarkan pengurangan risiko absolut lebih besar untuk stroke; menimbang manfaat terhadap biaya tambahan dari terapi.
Pada pasien dengan penyakit arteri perifer, clopidogrel direkomendasikan atas tiklopidin atau ada terapi antiplatelet untuk pencegahan kematian dan kecacatan dari stroke atau MI (Miokard infark).
Pada anak-anak yang memiliki stroke iskemik berulang arteri atau TIA meskipun terapi aspirin, ACCP menyarankan berubah dari terapi aspirin menjadi clopidogrel atau antikoagulan, seperti Heparin Berat Molekul Rendah atau warfarin.
Penggunaan aspirin lebih baik daripada clopidogrel untuk sebagian besar pasien yang membutuhkan terapi antiplatelet jangka panjang yang disarankan oleh banyak dokter karena biaya yang lebih rendah dan manfaat tambahan yang kecil dari clopidogrel terhadap aspirin.
Sindrom jantung koroner akut: stabil Angina atau Non-ST-segmen elevasi MI
Digunakan dalam kombinasi dengan aspirin untuk mengurangi risiko kejadian kardiovaskular atau serebrovaskular pada pasien dengan non-ST-segmen elevasi (NSTE) sindrom koroner akut (ACS NSTE), termasuk angina tidak stabil dan non-ST-segmen elevasi MI (NSTEMI). Digunakan pada pasien yang mendapat perawatan medis atau dengan intervensi koroner (misalnya PCI dengan atau tanpa stenting arteri koroner, CABG).
Penggunaan jangka panjang yang direkomendasikan oleh ACCP sebagai alternatif untuk aspirin pada pasien dengan angina tidak stabil atau NSTEMI, termasuk mereka yang menjalani CABG, yang alergi terhadap aspirin.
Direkomendasikan oleh ACC / AHA dan dokter lain sebagai tambahan untuk terapi akut dengan heparin dan aspirin pada pasien dengan NSTE ACS yang dikelola secara medis dan pada mereka yang menjalani PCI yang tidak berisiko tinggi untuk pendarahan.
Terapi antiplatelet dual-obat (aspirin dan clopidogrel atau prasugrel) yang direkomendasikan oleh ACC / AHA untuk pasien dengan pasti atau mungkin NSTEMI pada mereka yang memilih pendekatan invasif. Mulai pengobatan sedini mungkin sebelum atau pada saat PCI dan terus untuk ≥ 1 bulan, idealnya ≤1 tahun pada pasien yang tidak berisiko tinggi untuk pendarahan.
Keseimbangan potensi manfaat dari pretreatment dengan clopidogrel pada pasien yang menjalani PCI terhadap peningkatan risiko pendarahan seharusnya CABG darurat dibutuhkan. Penghentian sementara terapi 5-10 hari sebelum CABG dan memulai terapi dalam hubungannya dengan aspirin setelah prosedur tersebut,
Pada pasien yang menjalani PCI dengan kontraindikasi mutlak untuk aspirin, ACCP menyatakan bahwa pretreatment dengan clopidogrel dan / atau inhibitor GP IIb / IIIa-reseptor adalah layak.
Setelah implantasi bare-metal stent arteri koroner pada pasien dengan risiko rendah untuk perdarahan, ACC / AHA saat ini menyarankan penggunaan dalam kombinasi dengan aspirin untuk ≥1 bulan, idealnya untuk ≤12 bulan.
Pada pasien dengan risiko aterosklerosis rendah, ACCP merekomendasikan terapi kombinasi dengan aspirin untuk ≥2 minggu setelah implantasi stent bare-metal
Setelah penempatan stent bare-metal pada pasien berisiko tinggi untuk perdarahan, ACC / AHA merekomendasikan penggunaan terapi jangka pendek (minimal 2 minggu) dengan clopidogrel dan aspirin.
Terapi Berkepanjangan dual-obat (≥12 bulan) dengan clopidogrel dan aspirin direkomendasikan pada pasien dengan obat-eluting stent (DES) yang tidak berisiko tinggi pendarahan.
Sindrom Jantung Koroner Akut: St-Segmen Elevation Mi
Digunakan dalam kombinasi dengan aspirin untuk mengurangi tingkat iskemik kejadian kardiovaskular dan serebrovaskular pada pasien dengan elevasi ST-segmen MI (STEMI). Manfaat bersih dari thienopyridine tertentu (clopidogrel atau prasugrel) pada pasien dengan STEMI yang menjalani PCI tidak sepenuhnya dijelaskan; ACC / AHA merekomendasikan bahwa pilihan clopidogrel atau prasugrel pada pasien individu harus memperhitungkan efektivitas antitrombotik, resiko pendarahan, dan pengalaman dokter dengan obat yang diberikan
Direkomendasikan oleh ACCP, ACC, AHA, dan dokter lain untuk 14-28 hari tambahan terhadap aspirin, dengan atau tanpa terapi reperfusi (yaitu, terapi trombolitik, PCI primer), pada pasien dengan dugaan STEMI akut, ACCP menunjukkan kelanjutan clopidogrel dan aspirin diluar 28 hari dan sampai 1 tahun pada pasien dengan STEMI yang tidak mengalami implantasi stent
Pada pasien yang CABG direncanakan, menahan clopidogrel untuk setidaknya 5 hari dan disukai selama 7-10 hari sebelum operasi kecuali urgensi revaskularisasi melebihi risiko kelebihan pendarahan.
Disarankan sebagai tambahan untuk terapi trombolitik pada pasien dengan STEMI akut yang alergi terhadap aspirin atau siapa aspirin jika tidak kontraindikasi.
Pada pasien dengan STEMI di antaranya PCI direncanakan, ACC / AHA dan ACCP merekomendasikan pretreatment dengan dosis muatan turunan thienopyridine (misalnya, clopidogrel, prasugrel) sebelum atau pada saat PCI bersama dengan terapi aspirin.
Direkomendasikan oleh ACC / AHA dalam kombinasi dengan aspirin sebagai profilaksis jangka pendek (≥ 1 bulan) pada pasien dengan STEMI yang telah menjalani PCI dengan bare-metal stent arteri koroner implantasi.
Idealnya, gunakan jangka panjang (≥12 bulan) dalam hubungannya dengan terapi aspirin pada pasien dengan STEMI yang telah menjalani PCI dengan pemasangan stent bare-metal dan beresiko rendah pendarahan.
Direkomendasikan sebagai terapi jangka pendek (minimal 2 minggu) dengan aspirin pada pasien dengan STEMI yang telah menjalani PCI dengan pemasangan stent bare-metal dan beresiko tinggi pendarahan.
Profilaksis jangka panjang (≥12 bulan) dalam kombinasi dengan aspirin sangat dianjurkan pada pasien yang telah menjalani PCI dengan implantasi DES dan tidak berisiko tinggi pendarahan. Pertimbangkan kelanjutan dari terapi thienopyridine diluar 15 bulan pada pasien dengan obat-eluting stent.; dapat menggunakan periode disingkat terapi thienopyridine (kurang dari 12 bulan) pada pasien dengan STEMI dan stent drug-eluting di antaranya risiko morbiditas karena pendarahan melebihi manfaat yang diantisipasi dari terapi tersebut
Terapi antitrombotik triple dengan clopidogrel, aspirin dosis rendah, dan warfarin antikoagulan (INR menargetkan 2-2.5) direkomendasikan, didasarkan pada studi kasus atau pendapat ahli, pada pasien yang memiliki indikasi untuk antikoagulan (misalnya, fibrilasi atrium, disfungsi ventrikel kiri, emboli serebral , kelainan luas dinding-gerak, katup jantung mekanik) dan yang membutuhkan clopidogrel dan aspirin setelah PCI. Pada pasien yang telah menjalani penempatan stent dan memiliki indikasi untuk antikoagulan, warfarin (INR 2-3) dan aspirin disarankan di samping terhadap clopidogrel, Melanjutkan terapi clopidogrel selama 4 minggu atau 1 tahun berikutnya bare-metal atau implantasi stent drug-eluting, masing-masing, di samping warfarin dan aspirin. rejimen antitrombotik tiga tersebut dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan ; Monitoring ketat.
Disarankan oleh American Diabetes Association (ADA) sebagai alternatif untuk aspirin untuk pencegahan primer MI pada pasien alergi aspirin dengan diabetes mellitus tipe 1 atau tipe 2 yang berisiko tinggi untuk kejadian kardiovaskular (yaitu, riwayat keluarga PJK, merokok, hipertensi, obesitas, albuminuria, dan konsentrasi kolesterol darah atau trigliserida). Direkomendasikan oleh ACCP untuk pencegahan primer kejadian kardiovaskular sebagai alternatif aspirin untuk pasien aspirin-alergi yang berada pada risiko sedang hingga tinggi untuk kejadian kardiovaskular.
Angina Stabil Kronik
Gunakan dalam kombinasi dengan aspirin disarankan oleh ACCP untuk pengurangan risiko AMI pada pasien berisiko tinggi dengan gejala angina stabil kronis.
Digunakan sebagai alternatif terhadap aspirin pada pasien dengan gejala angina stabil kronis yang tidak dapat mentoleransi aspirin.
Penggunaan lainnya
Aspirin umumnya direkomendasikan untuk semua kondisi klinis di mana antiplatelet profilaksis memiliki profil menguntungkan dibandingkan resiko. Namun, penggunaan yang direkomendasikan oleh ACCP sebagai alternatif dan / atau ajuvan terapi antitrombotik pada pasien tertentu dengan sejumlah aterosklerotik dan kondisi iskemik, termasuk rematik penyakit katup mitral dan saphena vena CABG.
Gunakan dalam kombinasi dengan aspirin pada pasien yang menjalani brachytherapy untuk restenosis PCI berikut dan implantasi stent arteri koroner disarankan oleh ACC / AHA.
Dianggap sebagai pilihan yang masuk akal untuk terapi antiplatelet pada pasien berisiko tinggi dengan katup jantung prostetik di antaranya aspirin tidak dapat digunakan atau pada pasien dengan katup jantung prostetik menerima aspirin yang memiliki kejadian pemecahan emboli.
DOSIS DAN ADMINISTRASI CLOPIDOGREL
Umum
Waktu Pengobatan dalam Kaitannya dengan PCI atau CABG
Pada pasien dengan ACS di antaranya PCI direncanakan, ACC / AHA merekomendasikan pemberian dosis muatan clopidogrel sedini mungkin sebelum atau pada saat prosedu.
Untuk sementara menghentikan terapi 5-10 hari sebelum CABG dan reinitiate clopidogrel bersamaan dengan aspirin setelah prosedur.
ADMINISTRASI
Mengelola secara lisan tanpa memperhatikan makanan.
DOSIS
Tersedia sebagai clopidogrel bisulfat; dosis dinyatakan dalam clopidogrel.
Faktor farmakogenomik dapat mempengaruhi respon terhadap clopidogrel; meskipun dosis yang lebih tinggi atau pemberian dosis pembebanan tambahan dapat meningkatkan respon antiplatelet pada pasien yang metabolisme miskin, produsen menyatakan bahwa dosis obat yang tepat pada pasien tersebut belum dijelaskan.
Dewasa
Pengurangan Risiko Kardiovaskular Setelah Terbaru MI atau Stroke atau di perifer Penyakit Arteri
Oral:
75 mg sekali sehari.
Sindrom jantung koroner akut
> Stabil Angina atau Non-ST-segmen elevasi MI
Oral:
loading 300-mg dosis awal segera di diagnosis, maka 75 mg per hari diberikan dengan aspirin setiap hari selama ≥1 bulan, idealnya untuk ≤1 tahun pada pasien dengan risiko rendah pendarahan.
Kebanyakan pasien umumnya telah menerima bersamaan heparin akut.
Pasien alergi atau intoleran terhadap aspirin: 300-mg dosis pemuatan, indefinitely.10 kemudian 75 mg sehari lanjutan,
Direncanakan PCI: 300-600 mg sebagai dosis muatan sedini mungkin sebelum atau pada saat prosedur dengan aspirin, kemudian 75 mg sekali sehari selama ≤1 tahun pada pasien dengan risiko rendah pendarahan, dosis pemuatan yang lebih besar (misalnya, ≥900 mg) digunakan untuk mencapai tingkat yang lebih tinggi dari aktivitas antiplatelet lebih cepat, tetapi efikasi dan keamanan tidak diketahui.
Direncanakan PCI pada pasien tidak dapat mentoleransi aspirin: 600-mg dosis muatan ≥24 jam sebelum prosedur, diikuti oleh 75 mg sekali sehari.
Pasien yang menjalani CABG: 75 mg sekali sehari dengan aspirin, dimulai pasca operasi dan berlanjut selama 9-12 bulan.
Pasien yang menjalani CABG yang alergi terhadap aspirin: ACCP merekomendasikan inisiasi loading dosis 300 mg clopidogrel 6 jam setelah prosedur, diikuti oleh 75 mg sekali sehari, terus tanpa batas.
Setelah implantasi stent bare-metal: 75 mg sekali sehari dengan aspirin untuk ≥1 bulan. Idealnya, terus selama ≤12 bulan dalam hubungannya dengan terapi aspirin harian pada pasien dengan risiko rendah untuk pendarahan. Pada pasien yang berisiko tinggi perdarahan dianggap lebih besar daripada manfaat yang diharapkan, mengelola clopidogrel dengan aspirin selama minimal 2 minggu.
Setelah obat-eluting stent (DES) implantasi: 75 mg sekali sehari dengan aspirin selama ≥12 bulan pada pasien yang tidak berisiko tinggi untuk pendarahan
> ST-Segmen Elevation MI
Oral:
Biasa Dosis yang dianjurkan: 75 mg sekali sehari dengan atau tanpa dosis muatan dalam kombinasi dengan aspirin. ACCP merekomendasikan dosis clopidogrel loading 300 mg pada pasien ≤75 tahun; dosis muatan untuk pasien > 75 tahun tidak diketahui.
ACC / AHA negara yang clopidogrel harus dilanjutkan sebagai thienopyridine pilihan pada pasien dengan STEMI yang akan menjalani PCI dan telah menerima clopidogrel dan terapi trombolitik.
Pasien dengan STEMI yang telah menerima agen trombolitik (fibrin-spesifik atau tidak) dan di dalam Dia PCI direncanakan dalam waktu 24 jam: ACC / AHA merekomendasikan dosis clopidogrel loading 300 mg.
Pasien dengan STEMI menerima agen trombolitik non-fibrin spesifik yang akan menjalani PCI dalam waktu 24-48 jam: ACC / AHA merekomendasikan clopidogrel 300-mg loading dose.
Pasien dengan STEMI yang telah menerima agen trombolitik-fibrin spesifik dan akan menjalani PCI> 24 jam kemudian: ACC / AHA merekomendasikan dosis clopidogrel loading 300-600 mg.
Pasien dengan STEMI yang telah menerima agen trombolitik non-fibrin spesifik dan akan menjalani PCI> 48 jam kemudian: ACC / AHA merekomendasikan dosis clopidogrel loading 300-600 mg.
Pasien dengan STEMI yang belum menerima trombolitik atau terapi thienopyridine dan yang akan menjalani PCI non primer: ACC / AHA merekomendasikan dosis clopidogrel loading 300-600 mg.
Pasien alergi atau intoleran terhadap aspirin: 75 mg clopidogrel sekali sehari tanpa batas sebagai tambahan untuk terapi trombolitik
Direncanakan PCI: ACC / AHA merekomendasikan dosis muatan 300-600 mg sedini mungkin sebelum atau pada saat PCI bersama dengan aspirin dosis terapi. pemuatan yang lebih besar (misalnya, ≥900 mg) telah digunakan untuk mencapai tingkat yang lebih tinggi aktivitas antiplatelet lebih cepat, tetapi efikasi dan keamanan tidak diketahui.
Setelah implantasi stent bare-metal: 75 mg sekali sehari dengan aspirin untuk ≥1 bulan. Idealnya, terus selama ≤12 bulan dalam hubungannya dengan terapi aspirin harian pada pasien dengan risiko rendah untuk pendarahan. Pada pasien dengan risiko tinggi untuk perdarahan, mengelola clopidogrel dan aspirin selama minimal 2 minggu.
Setelah implantasi DES: 75 mg sekali sehari dengan aspirin untuk ≤1 bulan. Terus ≥12 bulan dengan aspirin pada pasien yang tidak berisiko tinggi untuk pendarahan.
POPULASI KHUSUS
Pasien Geriatri
Tidak ada penyesuaian dosis yang dibutuhkan.
Penurunan Hepatic
Tidak dibutuhkan penyesuaian dosis.