Obat CLOPIDOGREL (KLOPIDOGREL) BAGIAN 2
PERHATIAN
KONTRAINDIKASI
Perdarahan
patologis aktif (misalnya, ulkus peptikum, perdarahan intrakranial) .
Dikenal
hipersensitivitas terhadap clopidogrel atau bahan dalam formulasi.
PERINGATAN
/ PENCEGAHAN
Peringatan
Kepatuhan dengan Terapi pada Pasien dengan Obat-eluting Stent
Trombosis
stent dengan gejala sisa yang berpotensi fatal, terutama dengan DES, terkait
dengan penghentian prematur terapi dengan turunan thienopyridine dan aspirin.
Sebelum
implantasi DES, hati-hati menilai pasien untuk kemungkinan sesuai dengan terapi
antiplatelet jangka panjang dual-obat. Pertimbangkan untuk menghindari
penggunaan DES pada pasien yang tidak diharapkan untuk patuh. Pada pasien yang
cenderung memerlukan prosedur invasif atau bedah ≤12 bulan setelah
implantasi DES, pertimbangkan implantasi stent bare-metal atau penggunaan balon
angioplasti dengan stent sementara implantasi.
Dokter
melakukan prosedur invasif harus memahami konsekuensi dari penghentian prematur
terapi derivatif thienopyridine pada pasien dengan DES. Jika masalah tentang
terapi antiplatelet pasien tidak jelas (misalnya, kekhawatiran tentang
perdarahan periprosedural), profesional tersebut harus menghubungi
cardiologist. Tunda prosedur elektif dengan risiko perdarahan besar sampai
selesainya terapi antiplatelet dual-obat. Untuk prosedur non-elektif yang
mandat penghentian terapi thienopyridine-derivatif, melanjutkan terapi aspirin
jika memungkinkan. Restart terapi thienopyridine sesegera mungkin setelah
prosedur.
Mengurangi Khasiat Terkait dengan Gangguan Fungsi CYP2C19
Kemungkinan
penurunan efisiensi dari clopidogrel (yaitu, peningkatan risiko kejadian
kardiovaskular) karena polimorfisme genetik CYP2C19 atau penggunaan bersamaan
obat (misalnya, omeprazole) yang menghambat CYP2C19. Pertimbangkan penggunaan
agen antiplatelet lainnya atau strategi dosis alternatif untuk clopidogrel pada
pasien dengan varian CYP2C19 genotip.
Alel
varian khusus dari CYP2C19 (misalnya, CYP2C19 * 2, CYP2C19 * 3) yang
berhubungan dengan berkurangnya metabolisme dan respon antiplatelet yang berkurang
untuk clopidogrel; data pada hasil klinis yang saling bertentangan, tetapi
tingkat yang lebih tinggi dari kejadian kardiovaskular utama yang merugikan
(misalnya, kematian, MI, stroke, trombosis stent) dilaporkan pada pasien yang
menerima dosis yang clopidogrel yang dianjurkan pada pasien allel tersebut. tes
genetik (misalnya, Plavitest®) yang tersedia untuk mengidentifikasi pasien
dengan varian CYP2C19 genotypes. Sementara tes tersebut sesuai untuk setiap
pasien sedang menerima atau mempertimbangkan pengobatan dengan clopidogrel,
kebutuhan untuk pengujian farmakogenetik harus ditentukan individually. varian
genetik isoenzim CYP lain (misalnya, CYP2C19 * 17, CYP2B6) juga dapat
mempengaruhi respon terhadap clopidogrel. Peran baik pengujian atau fungsi
trombosit pengujian farmakogenomik dalam mengelola terapi dengan
Thienopyridines dan inhibitor pompa proton tidak diketahui.
Penggunaan
Bersamaan clopidogrel dan omeprazole, inhibitor poten dari CYP2C19, juga
terbukti mengurangi efek antiplatelet clopidogrel. klinis penting tidak
sepenuhnya dijelaskan, tetapi mengurangi efektivitas dalam mencegah kejadian
kardiovaskular memungkinkan. Penggunaan bersamaan dengan obat lain yang
menghambat CYP2C19 juga dapat menurunkan respon terhadap clopidogrel. Hindari
terapi bersamaan dengan inhibitor diketahui CYP2C19 activity.
Trombotik Thrombocytopenic Purpura (TTP)
Jarang dilaporkan, kadang-kadang setelah eksposur singkat
(<2 minggu) obat. Berpotensi mematikan; membutuhkan perawatan mendesak, termasuk
plasmapheresis.
PERHATIAN UMUM
Pendarahan
Peningkatan
risiko pendarahan.
Hentikan
clopidogrel 5-10 hari sebelum operasi elektif jika efek antiplatelet tidak
diinginkan.
Dapat
mengembalikan hemostasis dengan administrasi eksogen trombosit; Namun,
transfusi trombosit dalam waktu 4 jam dari dosis muatan atau dalam waktu 2 jam
dari dosis pemeliharaan mungkin telah mengurangi kemanjuran.
Perdarahan
tidak mungkin diselesaikan atau dicegah dengan menahan dosis clopidogrel karena
efek penghambatan yang berkepanjangan obat pada fungsi platelet.
American
College of Cardiology Yayasan / American College of Gastroenterology / American
Heart Association (ACCF / ACG / AHA) merekomendasikan terapi inhibitor pompa
proton profilaksis untuk mengurangi risiko komplikasi ulkus dan GI perdarahan
pada pasien dengan faktor risiko GI tambahan menerima clopidogrel dan aspirin.
Namun, mempertimbangkan kemungkinan efek antiplatelet berkurang ketika
clopidogrel digunakan bersamaan dengan inhibitor pompa proton (misalnya
omeprazole).
Risiko Gangguan atau Penghentian Terapi
Secara
umum, pengobatan dengan turunan thienopyridine tidak harus dihentikan sebelum
waktunya karena peningkatan risiko kardiovaskular.
Menyarankan
pasien untuk tidak pernah berhenti terapi clopidogrel tanpa terlebih dahulu
konsultasi resep clinician.
Jika
penghentian sementara diperlukan (misalnya, sebelum operasi), mulai terapi kembali
secepat mungkin.
POPULASI TERTENTU
KEHAMILAN
kategori
B.
Laktasi
Didistribusikan
ke dalam susu pada tikus; Tidak diketahui apakah didistribusikan ke susu pada manusia.
Hentikan
menyusui atau hentikan penggunaan obat.
PEDIATRIK
Produsen
menyatakan bahwa keamanan dan kemanjuran tidak didirikan pada pasien <21 tahun.
Pada
neonatus dan bayi sampai usia 24 bulan dengan sistemik shunts arteri paru atau
kondisi jantung lainnya predisposisi trombosis, clopidogrel 0,2 mg / kg setiap
hari selama 1-4 minggu mencapai penghambatan serupa agregasi platelet sebagai
dosis harian 75 mg pada orang dewasa ; tidak ada kejadian hemoragik (pendarahan)
serius yang dilaporkan.
GERIATRIK
Pada
pasien ≥75 tahun, tidak ada perbedaan dalam agregasi platelet diamati
dibandingkan dengan individu sehat yang lebih muda. Dalam percobaan klinis,
pasien geriatri yang berisiko lebih besar untuk kejadian trombosis dan
pendarahan besar daripada pasien muda
PENURUNAN HEPATIC
Menghambat
agregasi platelet yang diinduksi ADP pada pasien dengan gangguan hati berat
tampaknya mirip dengan yang diamati pada individu sehat
PENURUNAN GINJAL
Pengalaman
terbatas pada pasien dengan kerusakan ginjal sedang atau berat.
Menghambat
agregasi platelet yang diinduksi ADP menurun pada pasien dengan moderat (ClCr
30-60 mL / menit) atau berat (ClCr 5-15 mL / menit) kerusakan ginjal
EFEK
SAMPING YANG UMUM
Nyeri dada, luka karena kecelakaan, gejala influenza, nyeri,
sakit kepala, pusing, nyeri perut, dispepsia, diare, mual, arthralgia, nyeri
punggung purpura, infeksi saluran pernapasan atas, ruam, pruritus.
INTERAKSI CLOPIDOGREL :
Obat Mempengaruhi atau Dimetabolisme oleh Enzim mikrosomal hepatik
Muncul
untuk menghambat CYP2C9 isoenzim in vitro pada konsentrasi tinggi,
Dikonversi
ke metabolit aktif oleh CYP2C19. Potensi farmakokinetik (penurunan konsentrasi
metabolit aktif) dan farmakodinamik (mengurangi efek antiplatelet) interaksi
dengan inhibitor CYP2C19.1 , Hindari penggunaan bersama obat (misalnya,
omeprazole) dikenal sebagai inhibitor ampuh CYP2C19.
Inhibitor Proton-Pump
Potensi
penurunan paparan sistemik untuk metabolit aktif clopidogrel dan mengurangi
efek antiplatelet dengan inhibitor pompa proton tertentu (melalui penghambatan
CYP2C19 oleh proton-pump inhibitor). Interaksi ditunjukkan dengan omeprazole,
tetapi tidak konsisten diamati dengan lainnya proton-pump inhibitors. Data
Konflik pada hasil klinis dilaporkan, namun peningkatan risiko kejadian
kardiovaskular yang mungkin merugikan.
FARMAKOKINETIK CLOPIDOGREL :
ABSORPSI
Bioavailabilitas
Cepat diserap setelah pemberian oral, minimal 50% dari
dosis oral diabsorpsi. Puncak konsentrasi plasma dari metabolit aktif terjadi
sekitar 30-60 menit menyusul dosis oral.
Onset
:
Setelah
pemberian oral dosis tunggal, penghambatan agregasi platelet yang tergantung
dosis dapat diamati pada 2 jam.
Dosis
berulang (75 mg per hari) menyebabkan penghambatan agregasi platelet yang
diinduksi ADP pada hari pertama, dan penghambatan steady-state (40-60%) terjadi
pada 3-7 hari.
Durasi
Setelah
penghentian, agregasi platelet dan perdarahan kali secara bertahap kembali ke
awal di sekitar 5 hari.
Makanan
Pada
pria sehat, administrasi dengan makanan tinggi lemak atau standar menurun
berarti menghambat agregasi platelet oleh <9% . Meskipun makanan penurunan
konsentrasi plasma puncak dari metabolit aktif sebesar 57%, paparan sistemik
terhadap metabolit aktif tidak berefek.
Populasi
Khusus
Konsentrasi plasma puncak dan paparan metabolit aktif
clopidogrel mengalami penurunan sebesar 30-50% pada pasien dengan penurunan fungsi
genetik CYP2C19
METABOLISME
Ekstensif
dimetabolisme melalui 2 langkah jalur: 1) esterase-dimediasi hidrolisis untuk
tidak aktif turunan asam karboksilat 2) pembentukan metabolit aktif tiol
dimediasi oleh isoenzim CYP (misalnya, 2C19, 3A4, 2B6, 1A2).
ELIMINASI
Rute Eliminasi
Diekskresikan
dalam urin (50%) dan dalam tinja (46%).
Waktu
Paruh
Clopidogrel:
Sekitar 6 jam setelah dosis oral tunggal 75 mg.
Aktif
metabolit: 30 menite
STABILITAS CLOPIDOGREL :
Penyimpanan
Oral
tablet
25
° C (mungkin terkena 15-30 ° C) .