Clopidogrel (klopidogrel) Bagian 2

Obat CLOPIDOGREL (KLOPIDOGREL) BAGIAN 2
PERHATIAN

KONTRAINDIKASI

Perdarahan patologis aktif (misalnya, ulkus peptikum, perdarahan intrakranial) .
Dikenal hipersensitivitas terhadap clopidogrel atau bahan dalam formulasi.
PERINGATAN / PENCEGAHAN

Peringatan

Kepatuhan dengan Terapi pada Pasien dengan Obat-eluting Stent  

Trombosis stent dengan gejala sisa yang berpotensi fatal, terutama dengan DES, terkait dengan penghentian prematur terapi dengan turunan thienopyridine dan aspirin.
Sebelum implantasi DES, hati-hati menilai pasien untuk kemungkinan sesuai dengan terapi antiplatelet jangka panjang dual-obat. Pertimbangkan untuk menghindari penggunaan DES pada pasien yang tidak diharapkan untuk patuh. Pada pasien yang cenderung memerlukan prosedur invasif atau bedah ≤12 bulan setelah implantasi DES, pertimbangkan implantasi stent bare-metal atau penggunaan balon angioplasti dengan stent sementara implantasi.
Dokter melakukan prosedur invasif harus memahami konsekuensi dari penghentian prematur terapi derivatif thienopyridine pada pasien dengan DES. Jika masalah tentang terapi antiplatelet pasien tidak jelas (misalnya, kekhawatiran tentang perdarahan periprosedural), profesional tersebut harus menghubungi cardiologist. Tunda prosedur elektif dengan risiko perdarahan besar sampai selesainya terapi antiplatelet dual-obat. Untuk prosedur non-elektif yang mandat penghentian terapi thienopyridine-derivatif, melanjutkan terapi aspirin jika memungkinkan. Restart terapi thienopyridine sesegera mungkin setelah prosedur.

Mengurangi Khasiat Terkait dengan Gangguan Fungsi CYP2C19

Kemungkinan penurunan efisiensi dari clopidogrel (yaitu, peningkatan risiko kejadian kardiovaskular) karena polimorfisme genetik CYP2C19 atau penggunaan bersamaan obat (misalnya, omeprazole) yang menghambat CYP2C19. Pertimbangkan penggunaan agen antiplatelet lainnya atau strategi dosis alternatif untuk clopidogrel pada pasien dengan varian CYP2C19 genotip.
Alel varian khusus dari CYP2C19 (misalnya, CYP2C19 * 2, CYP2C19 * 3) yang berhubungan dengan berkurangnya metabolisme dan respon antiplatelet yang berkurang untuk clopidogrel; data pada hasil klinis yang saling bertentangan, tetapi tingkat yang lebih tinggi dari kejadian kardiovaskular utama yang merugikan (misalnya, kematian, MI, stroke, trombosis stent) dilaporkan pada pasien yang menerima dosis yang clopidogrel yang dianjurkan pada pasien allel tersebut. tes genetik (misalnya, Plavitest®) yang tersedia untuk mengidentifikasi pasien dengan varian CYP2C19 genotypes. Sementara tes tersebut sesuai untuk setiap pasien sedang menerima atau mempertimbangkan pengobatan dengan clopidogrel, kebutuhan untuk pengujian farmakogenetik harus ditentukan individually. varian genetik isoenzim CYP lain (misalnya, CYP2C19 * 17, CYP2B6) juga dapat mempengaruhi respon terhadap clopidogrel. Peran baik pengujian atau fungsi trombosit pengujian farmakogenomik dalam mengelola terapi dengan Thienopyridines dan inhibitor pompa proton tidak diketahui.
Penggunaan Bersamaan clopidogrel dan omeprazole, inhibitor poten dari CYP2C19, juga terbukti mengurangi efek antiplatelet clopidogrel. klinis penting tidak sepenuhnya dijelaskan, tetapi mengurangi efektivitas dalam mencegah kejadian kardiovaskular memungkinkan. Penggunaan bersamaan dengan obat lain yang menghambat CYP2C19 juga dapat menurunkan respon terhadap clopidogrel. Hindari terapi bersamaan dengan inhibitor diketahui CYP2C19 activity.
Trombotik Thrombocytopenic Purpura (TTP)
Jarang dilaporkan, kadang-kadang setelah eksposur singkat (<2 minggu) obat. Berpotensi mematikan; membutuhkan perawatan mendesak, termasuk plasmapheresis.

PERHATIAN UMUM

Pendarahan

Peningkatan risiko pendarahan.
Hentikan clopidogrel 5-10 hari sebelum operasi elektif jika efek antiplatelet tidak diinginkan.
Dapat mengembalikan hemostasis dengan administrasi eksogen trombosit; Namun, transfusi trombosit dalam waktu 4 jam dari dosis muatan atau dalam waktu 2 jam dari dosis pemeliharaan mungkin telah mengurangi kemanjuran.
Perdarahan tidak mungkin diselesaikan atau dicegah dengan menahan dosis clopidogrel karena efek penghambatan yang berkepanjangan obat pada fungsi platelet.
American College of Cardiology Yayasan / American College of Gastroenterology / American Heart Association (ACCF / ACG / AHA) merekomendasikan terapi inhibitor pompa proton profilaksis untuk mengurangi risiko komplikasi ulkus dan GI perdarahan pada pasien dengan faktor risiko GI tambahan menerima clopidogrel dan aspirin. Namun, mempertimbangkan kemungkinan efek antiplatelet berkurang ketika clopidogrel digunakan bersamaan dengan inhibitor pompa proton (misalnya omeprazole).

Risiko Gangguan atau Penghentian Terapi

Secara umum, pengobatan dengan turunan thienopyridine tidak harus dihentikan sebelum waktunya karena peningkatan risiko kardiovaskular.
Menyarankan pasien untuk tidak pernah berhenti terapi clopidogrel tanpa terlebih dahulu konsultasi resep clinician.
Jika penghentian sementara diperlukan (misalnya, sebelum operasi), mulai terapi kembali secepat mungkin.
POPULASI TERTENTU
KEHAMILAN
kategori B.

Laktasi

Didistribusikan ke dalam susu pada tikus; Tidak diketahui apakah didistribusikan ke susu pada  manusia.
Hentikan menyusui atau hentikan penggunaan obat.
PEDIATRIK
Produsen menyatakan bahwa keamanan dan kemanjuran tidak didirikan pada pasien <21 tahun.
Pada neonatus dan bayi sampai usia 24 bulan dengan sistemik shunts arteri paru atau kondisi jantung lainnya predisposisi trombosis, clopidogrel 0,2 mg / kg setiap hari selama 1-4 minggu mencapai penghambatan serupa agregasi platelet sebagai dosis harian 75 mg pada orang dewasa ; tidak ada kejadian hemoragik (pendarahan) serius yang dilaporkan.
GERIATRIK
Pada pasien ≥75 tahun, tidak ada perbedaan dalam agregasi platelet diamati dibandingkan dengan individu sehat yang lebih muda. Dalam percobaan klinis, pasien geriatri yang berisiko lebih besar untuk kejadian trombosis dan pendarahan besar daripada pasien muda

PENURUNAN HEPATIC

Menghambat agregasi platelet yang diinduksi ADP pada pasien dengan gangguan hati berat tampaknya mirip dengan yang diamati pada individu sehat

PENURUNAN GINJAL

Pengalaman terbatas pada pasien dengan kerusakan ginjal sedang atau berat.
Menghambat agregasi platelet yang diinduksi ADP menurun pada pasien dengan moderat (ClCr 30-60 mL / menit) atau berat (ClCr 5-15 mL / menit) kerusakan ginjal
EFEK SAMPING YANG UMUM
Nyeri dada,  luka karena kecelakaan, gejala influenza,  nyeri, sakit kepala, pusing, nyeri perut, dispepsia, diare, mual, arthralgia, nyeri punggung  purpura, infeksi saluran pernapasan atas, ruam, pruritus.
INTERAKSI CLOPIDOGREL :

Obat Mempengaruhi atau Dimetabolisme oleh Enzim mikrosomal hepatik

Muncul untuk menghambat CYP2C9 isoenzim in vitro pada konsentrasi tinggi,
Dikonversi ke metabolit aktif oleh CYP2C19. Potensi farmakokinetik (penurunan konsentrasi metabolit aktif) dan farmakodinamik (mengurangi efek antiplatelet) interaksi dengan inhibitor CYP2C19.1 , Hindari penggunaan bersama obat (misalnya, omeprazole) dikenal sebagai inhibitor ampuh CYP2C19.
Inhibitor Proton-Pump
Potensi penurunan paparan sistemik untuk metabolit aktif clopidogrel dan mengurangi efek antiplatelet dengan inhibitor pompa proton tertentu (melalui penghambatan CYP2C19 oleh proton-pump inhibitor). Interaksi ditunjukkan dengan omeprazole, tetapi tidak konsisten diamati dengan lainnya proton-pump inhibitors. Data Konflik pada hasil klinis dilaporkan, namun peningkatan risiko kejadian kardiovaskular yang mungkin merugikan.
FARMAKOKINETIK CLOPIDOGREL :

ABSORPSI

Bioavailabilitas

Cepat diserap setelah pemberian oral, minimal 50% dari dosis oral diabsorpsi. Puncak konsentrasi plasma dari metabolit aktif terjadi sekitar 30-60 menit menyusul dosis oral.
Onset :
Setelah pemberian oral dosis tunggal, penghambatan agregasi platelet yang tergantung dosis dapat diamati pada 2 jam.
Dosis berulang (75 mg per hari) menyebabkan penghambatan agregasi platelet yang diinduksi ADP pada hari pertama, dan penghambatan steady-state (40-60%) terjadi pada 3-7 hari.

Durasi

Setelah penghentian, agregasi platelet dan perdarahan kali secara bertahap kembali ke awal di sekitar 5 hari.

Makanan

Pada pria sehat, administrasi dengan makanan tinggi lemak atau standar menurun berarti menghambat agregasi platelet oleh <9% . Meskipun makanan penurunan konsentrasi plasma puncak dari metabolit aktif sebesar 57%, paparan sistemik terhadap metabolit aktif tidak berefek.
Populasi Khusus
Konsentrasi plasma puncak dan paparan metabolit aktif clopidogrel mengalami penurunan sebesar 30-50% pada pasien dengan penurunan fungsi genetik CYP2C19

METABOLISME

Ekstensif dimetabolisme melalui 2 langkah jalur: 1) esterase-dimediasi hidrolisis untuk tidak aktif turunan asam karboksilat 2) pembentukan metabolit aktif tiol dimediasi oleh isoenzim CYP (misalnya, 2C19, 3A4, 2B6, 1A2).

ELIMINASI

Rute Eliminasi

Diekskresikan dalam urin (50%) dan dalam tinja (46%).
Waktu Paruh
Clopidogrel: Sekitar 6 jam setelah dosis oral tunggal 75 mg.
Aktif metabolit: 30 menite
STABILITAS CLOPIDOGREL :

Penyimpanan

Oral

tablet
25 ° C (mungkin terkena 15-30 ° C) .

Informasi obat di OBat.drug.info

Baca bagian sebelumnya di Clopidogrel bagian 1